Pada bulan Mac 2020, pandemik COVID-19 di Amerika Selatan mula mempengaruhi bola sepak. FIFA mengumumkan bahawa dua hari perlawanan dalam pusingan pertama kelayakan Amerika Selatan untuk Piala Dunia 2022, yang akan berlangsung pada bulan Mac, ditangguhkan,[14] sementara CONMEBOL menangguhkan sementara Copa Libertadores.[15] Pada 17 Mac 2020, CONMEBOL mengumumkan bahawa Copa América akan ditunda ke tahun berikutnya, yang berlangsung dari 11 Jun hingga 11 Julai 2021, untuk melindungi kesihatan dan keselamatan pasukan, media, pelawat dan bandar-bandar tuan rumah.[2] Pada hari berikutnya, Biro Majlis FIFA meluluskan perubahan tarikh dalam Kalendar Perlawanan Antarabangsa FIFA. Akibatnya, Piala Kelab Dunia FIFA yang diperluas, yang akan berlangsung pada bulan Jun dan Julai 2020, dijadualkan semula menjadi 2021.[16]

Pada 22 Mei 2021, Argentina menjalani penutupan selama sembilan hari kerana kes COVID-19 yang melambung tinggi, termasuk penggantungan semua perlawanan bola sepak domestik.[17][18] Pada 30 Mei 2021, CONMEBOL mengumumkan bahawa kerana keadaan semasa di negara ini, Copa América akan ditarik dari Argentina, dan bahawa mereka sedang melihat bidaan dari negara lain untuk menjadi tuan rumah kejohanan tersebut. Ini dilaporkan merangkumi bidaan dari Amerika Syarikat, setelah bidaan itu pada mulanya ditolak.[19][20] Dilaporkan bahawa pemerintah Argentina telah membuat tuntutan yang semakin meningkat untuk protokol biosecurity yang didapati CONMEBOL tidak masuk akal.[13]

Semua perlawanan dalam kejohanan ini akan diadakan di pintu tertutup,[1] dan semua anggota delegasi dan pengadil akan diberi vaksin. Semua perwakilan akan terhad kepada 65 orang anggota.[21]